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新发现:此方法可使冷肿瘤变为热瘤,提高治疗效果!

时间:2020-06-14 17:07:16 来源:网络

在正常情况下,免疫系统可以识别和清除人类环境中的肿瘤细胞,但为了生存和发展,肿瘤细胞会使用不同的伪装来保护自己,避免或欺骗免疫系统的悬挂。近年来,肿瘤免疫疗法的兴起是为了恢复机体免疫系统的抗肿瘤反应,从而实现利用自身免疫系统治疗癌症。

虽然这种治疗在理论上几乎是完美的,但实际上在实践中是混合的,结果因人而异。然而,一项发表在科学杂志上的新研究,最近由卢森堡健康医学研究所的Bassamjanji研究小组取得的进展为我们提供了提高免疫治疗效果的可能性。

在免疫治疗中,有两个概念:热肿瘤和冷肿瘤。这里的冷和热并不是指我们的体温感受到的冷热,而是指肿瘤中免疫细胞的数量、类型和状态。

热肿瘤:免疫细胞已经识别并包围了癌细胞,但不能杀死癌细胞,无能为力。

冷肿瘤:癌细胞伪装得很好,免疫细胞甚至没有发现它是一个外星,而且还把它当作兄弟。

免疫疗法对热性肿瘤有很好的治疗效果,但没有办法治疗冷肿瘤。这是因为对热肿瘤患者的免疫治疗将帮助一些已经识别和包围癌细胞的免疫细胞激活,使其具有杀死和清除癌细胞的作用;对于冷肿瘤,免疫细胞根本不识别癌细胞,因此它们没有任何作用。

那么,对于冷肿瘤,我们真的无能为力?让它们危害我们的健康?

不!

在卢森堡健康医学研究所的这项研究中,研究人员发现了一种将冷肿瘤转化为热肿瘤的方法,从而提高了免疫检查点抗体PD-1和PD-L1的效力,并提高了免疫治疗的效果。这是为了降低肿瘤细胞中Vps34蛋白的水平,或抑制Vps34激酶(Vps34)的活性,这是自噬过程中的一个关键蛋白。异常的自噬会导致癌细胞的出现。

通过小鼠成瘤模型,研究人员发现,shRNA干扰Vps34在小鼠多种肿瘤细胞中的表达,如黑色素瘤细胞株和大肠癌细胞株,能有效地抑制肿瘤生长,提高小鼠存活率。

研究人员还发现,在Vps34表达下降的小鼠肿瘤免疫模型中,免疫细胞在肿瘤组织中的整体浸润明显改善,包括与肿瘤免疫能力密切相关的nk细胞和CD8+t细胞,CD8+t细胞在肿瘤组织中的浸润也增加。简单地说,体内免疫细胞数量增加,抗肿瘤细胞能力增强。

研究人员还使用了Vps34开发的小分子抑制剂sb02024,以及sar405(以前的抑制剂都是围绕自噬的分子机制和功能开发的,在肿瘤微环境中的作用很少被报道)。这两种抑制剂在黑色素瘤细胞株、结直肠癌细胞系和小鼠肾癌细胞系中的作用相似。

研究人员还发现,在免疫缺陷的NSG小鼠中降低Vps34蛋白水平或使用Vps34抑制剂并不能抑制肿瘤生长。换句话说,VPS34的功能必须依赖免疫系统,就像空调必须有电才能使用一样,否则没有电,空调就等于废铁。

那么,VPS34功能的深层原理是什么呢?

研究人员发现,通过STAT1-IRF7轴降低Vps34蛋白水平或抑制Vps34活性,并诱导趋化因子CCL5和cxcl10的表达,使肿瘤组织吸收免疫细胞的能力更强。总之,更多的免疫细胞接近癌细胞,兵力增加,战斗力自然增强。此外,小鼠实验发现,如果Pd-1/Pd-L1与Vps34抑制剂联合使用,治疗效果更好。

VPS34抑制剂与免疫检查点抗体的结合,也为免疫检查点的治疗和预后提供了新的靶点和综合治疗的可能性,为进一步提高免疫治疗的疗效提供了新的思路,值得期待。

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